Cagrilintide is in syntetysk peptide dat de aksje fan amylin neimakket, in hormoan dat ôfskiedt troch de panko's dy't bloedglukosenivo's en appetit regelet.It is gearstald út 38 aminosoeren en befettet in disulfidebân.Cagrilintide bynt oan sawol amylin-receptors (AMYR) as calcitonin-receptors (CTR), dy't G-protein-keppele receptors binne útdrukt yn ferskate weefsels, lykas it harsens, de panko's en de bonken.Troch dizze receptors te aktivearjen, kin cagrilintide fiedingsyntak ferminderje, bloedglucosenivo's ferleegje en enerzjyútjeften ferheegje.Cagrilintide is ûndersocht as in potinsjele behanneling foar obesitas, in metabolike oandwaning karakterisearre troch tefolle lichemsfet en ferhege risiko op diabetes, kardiovaskulêre sykte en kanker.Cagrilintide hat kânsrike resultaten toand yn dierstúdzjes en klinyske triennen, oantoand signifikant gewichtsverlies en ferbettere glycemyske kontrôle yn obese pasjinten mei of sûnder type 2-diabetes.
figuer 1. Homology model fan cagrilintide (23) bûn oan AMY3R.(A) N-terminal diel fan 23 (blau) wurdt foarme troch in amfipatyske a-helix, djip begroeven yn it TM-domein fan AMY3R, wylst it C-terminale diel wurdt foarsein om in útwreide konformaasje oan te nimmen dy't it ekstrazellulêre diel fan 'e receptor.(29,30) De fatty acid hechte oan 'e N-terminus fan 23, proline-residuen (dy't fibrillaasje minimalisearje), en it C-terminale amide (essensjeel foar receptorbinding) wurde markearre yn stokfertsjintwurdigingen.AMY3R wurdt foarme troch CTR (griis) bûn oan RAMP3 (receptor-aktiviteit modifisearjend proteïne 3; oranje).De strukturele model waard makke mei help fan de folgjende sjabloan struktueren: in komplekse struktuer fan CGRP (calcitonin receptor-like receptor; pdb koade 6E3Y) en in apo crystal struktuer fan de 23 rêchbonke (pdb koade 7BG0).(B) Zoom up fan 23 markearje de N-terminale disulfide bân, in ynterne sâltbrêge tusken residu 14 en 17, in "leucine rits motyf," en in ynterne wetterstof bân tusken resten 4 en 11. (oanpast fan Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long. -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Guon fan 'e biologyske tapassingen fan cagrilintide binne:
Cagrilintide kin de aktiviteit fan neuroanen yn 'e hypothalamus modulearje, de harsensregio dy't appetit en enerzjybalâns kontrolearret (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide kin it fjoer fan orexigenyske neuroanen ynhibearje, dy't honger stimulearje, en anorexigenyske neuroanen aktivearje, dy't honger ûnderdrukke.Bygelyks, cagrilintide kin ferminderjen de ekspresje fan neuropeptide Y (NPY) en agouti-relatearre peptide (AgRP), twa krêftige orexigenic peptiden, en fergrutsje de ekspresje fan proopiomelanocortin (POMC) en kokaïne- en amfetamine-regulearre transkript (CART), twa anorexigenyske peptiden, yn 'e arcuate kearn fan' e hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide kin ek it satiearjende effekt fan leptine ferbetterje, in hormoan dat de enerzjystatus fan it lichem sinjalearret.Leptin wurdt útskieden troch adipose weefsel en bindet oan leptine receptors op hypothalamic neuroanen, inhibiting orexigenic neuroanen en aktivearjen anorexigenic neuroanen.Cagrilintide kin de gefoelichheid fan leptine-receptors ferheegje en leptin-induzearre aktivearring fan sinjaaltransducer en aktivator fan transkripsje 3 (STAT3), in transkripsjefaktor dy't de effekten fan leptine op geneekspresje bemiddelet (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Dizze effekten kinne fiedingsyntak ferminderje en enerzjyútjeften ferheegje, wat liedt ta gewichtsverlies.
Figuer 2. Food intake yn ratten nei subkutane administraasje fan Cagrilintide 23. (oanpast fan Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.
Cagrilintide kin de útskieding fan insulin en glukagon regelje, twa hormonen dy't bloedglukosenivo's kontrolearje.Cagrilintide kin glukagon-sekresje fan alfa-sellen yn 'e panko's ynhibearje, wat oermjittige glukoseproduksje troch de lever foarkomt.Glukagon is in hormoan dat de ôfbraak fan glycogen en de synteze fan glukoaze yn 'e lever stimulearret, wêrtroch bloedglukosenivo's ferheegje.Cagrilintide kin glukagon-sekresje ûnderdrukke troch te binen oan amylin-receptors en calcitonin-receptors op alfa-sellen, dy't keppele binne oan remmende G-proteïnen dy't cyclyske adenosinemonofosfaat (cAMP) nivo's en kalsiumynfloed ferminderje.Cagrilintide kin ek ynsulinesekresje fan beta-sellen yn 'e panko's potensjeare, wat de opname fan glukoaze troch de spieren en adiposeweefsel ferbettert.Insulin is in hormoan dat befoarderet de opslach fan glukoaze as glycogen yn 'e lever en spieren, en de konverzje fan glukoaze nei fatty soeren yn adipose weefsel, ferleegjen bloed glukoaze nivo.Cagrilintide kin insulinsekresje ferbetterje troch te binen oan amylin-receptors en calcitonin-receptors op beta-sellen, dy't keppele binne oan stimulearjende G-proteinen dy't cAMP-nivo's en kalcium-ynfloed ferheegje.Dizze effekten kinne bloedglucosenivo's ferleegje en insulinsensibiliteit ferbetterje, wat type 2-diabetes kin foarkomme of behannelje (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide kin ek de funksje fan osteoblasten en osteoklasten beynfloedzje, twa soarten sellen dy't belutsen binne by bonkenfoarming en resorpsje.Osteoblasten binne ferantwurdlik foar it produsearjen fan nije bonkematrix, wylst osteoklasten ferantwurdlik binne foar it ôfbrekken fan âlde bonkematrix.It lykwicht tusken osteoblasten en osteoklasten bepaalt de bonkenmassa en sterkte.Cagrilintide kin osteoblastdifferinsjaasje en aktiviteit stimulearje, wat de bonkenfoarming fergruttet.Cagrilintide kin bine oan amylin receptors en calcitonin receptors op osteoblasts, dy't aktivearje intracellular signaling paden dy't befoarderje osteoblast proliferaasje, oerlibjen, en matrix synteze (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide kin ek fergrutsje de ekspresje fan osteocalcin, in marker fan osteoblast maturation en funksje (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide kin ek osteoklastdifferinsjaasje en aktiviteit remme, wat de bonkeresorpsje ferminderet.Cagrilintide kin bine oan amylin-receptors en calcitonin-receptors op osteoklastfoarrinners, dy't har fúzje yn ripe osteoklasten ynhibeare (Cornish et al., 2015).Cagrilintide kin ek de ekspresje fan tartraat-resistinte soere fosfatase (TRAP), in marker fan osteoklastaktiviteit en bonkeresorpsje (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Dizze effekten kinne de bonkeminerale tichtens ferbetterje en osteoporose foarkomme of behannelje, in betingst karakterisearre troch lege bonkenmassa en ferhege risiko fan fraktueren (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
